转载于《话匣子》
近日，上海市公共卫生临床中心虹口院区住院部，患者王女士在母亲的陪同下在走廊上散步，如此简单的活动，对于2个月前的她来说，完全是一种奢求。王女士自诉长期患病，来院前因反复腹泻与气促，连正常行走都是苛求。经过公卫中心四十余天的中西医协同治疗，在感染科、肾内科、血液科、护理部、放射科及基础研究部等多学科通力协作下，让一直困扰王女士的顽疾得到缓解，人生仿佛再次迎来曙光。
王女士自3岁起，便反复出现鼻出血和皮肤瘀斑，伴有血小板显著降低。同时，还经常出现发热，免疫功能低下，呼吸道、消化道、皮肤等部位常被细菌侵袭，真菌感染也不时出现。近40年来，几乎试遍各类抗细菌、抗真菌药物，病情仍时好时坏。疾病还导致王女士生长发育受到影响，因身形瘦小，入院时体重不足40公斤。曾参与过治疗的医生一度怀疑王女士患有自身免疫性疾病，先后接受过激素、骁悉、环孢素A、环磷酰胺等药物治疗，甚至于单日激素使用量达到了1000mg，也没有取得很好的疗效。
展开剩余66%每当回忆王女士的求医之路，父母总是忍不住的心酸：“不是在去医院的路上，就是住院治疗中，一直在不同的医院间徘徊”。 今年2月， 通过全外显子检测（WES），提示王女士带有罕见的CTLA-4基因突变，是否是致病原因，以及如何治疗依然一筹莫展。抱着一丝希望，王女士慕名联系到了上海市公共卫生临床中心罕见病多学科诊疗团队，开启了新的治疗历程。
基于原发免疫缺陷病（IEI）的诊疗经验，救治团队通过细致的病情分析，和科研团队的基因表型分析，结合特定免疫表型检测，确认新发的CTLA4基因突变是患者的致病原因。CTLA-4是免疫系统重要的“刹车器”，限制免疫应答后T细胞过度活化，以维持正常的免疫系统功能。王女士罕见的突变导致了CTLA-4分子功能异常，破坏免疫检查点功能，引起T细胞过度激活和耗竭，危及免疫系统的稳态维持。
病因找到了，如何治？新的挑战也接踵而至。多数原发免疫缺陷病需要最终通过干细胞移植来缓解，但患者已出现严重呼吸道和消化道的感染，中度的肾功能异常，轻度的呼吸困难等危险状态，也不能保证及时找到合适的骨髓捐赠者。万幸的是，患者属于免疫过度激活导致的免疫缺陷，信号通路特异性的抑制剂可能是另外的治疗选择。通过查阅大量国外病例报道的研究，团队创新地提出，可以尝试mTOR抑制剂雷帕霉素或CTLA-4的免疫融合蛋白来治疗该罕见病。救治团队经过与王女士及父母的充分沟通，同意即刻启动雷帕霉素的治疗方案。同时针对王女士严重的肺部感染、重度血小板减少、贫血及腹泻，优化了抗菌药物的使用，及时调整了对症支持方案，体温逐步恢复正常。
床位主管医生吕莹回忆起一路的治疗挑战时，感慨道：“患者的治疗也是历经了各种挑战，血小板极低，一度担心再次出现脑出血，索性在医疗、护理、和基础研究部门等多学科团队精心协作下，王女士转危为安，腹泻消失，体温下降，肾功能也好转，咳嗽也少了，甚至困扰了她三十余年的血小板也恢复了正常，面色也红润了。”对王女士和父母来说，尽管致病的基因突变位点实属罕见，但公卫中心的多学科协作模式让所有人看到了新的希望。虽然王女士后续的治疗之路依然漫长，但未来可期。
随着基因检测技术及人工智能的发展，基因缺陷导致的罕见病正加速从“罕见”到被“看见”。然而被“看见”后，如何治疗成了新的问题。长期从事免疫相关罕见病救治的凌云主任医师表示，95%基因缺陷病缺乏特效药，在确诊了疾病后，患者和家属往往面临的是束手无策。但是随着多学科团队协作机制的完善，科研与临床合作，有机会找到治疗的突破口，在现有药物中寻找到相应的治疗方案。该病例的成功救治源于基础科研和临床医疗的紧密合作，形成了临床发现到基础研究，再回到临床指导临床实践的闭环，真正实现科研反哺临床的作用。
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